贝达喹啉(Sirturo)的说明书

贝达喹啉(Sirturo)是一种用于治疗多耐药肺结核的药物，在改善肺结核治疗方面发挥着重要作用。目前贝达喹啉(Sirturo)已经在国内上市，本文就贝达喹啉(Sirturo)的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，作为联合疗法的一部分，用于治疗患有耐多药结核病(MDR-TB)的成人和儿童患者(5岁及以上，体重至少15kg)。

2.该适应症根据痰培养转阴时间获得加速批准，该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中临床获益的验证和描述。

3.不要使用贝达喹啉治疗以下疾病：结核分枝杆菌潜伏感染、药物敏感结核病、肺外结核、非结核分枝杆菌引起的感染。由于临床数据有限，贝达喹啉治疗耐多药结核病HIV感染患者的安全性和有效性尚未确定。

贝达喹啉(Sirturo)

(二)用法用量

1.用药管理说明

(1)通过直接观察疗法(DOT)服用贝达喹啉，将贝达喹啉与至少3种其他药物联合使用，患者的耐多药结核病分离株在体外已被证明对这些药物敏感。如果无法获得体外测试结果，贝达喹啉可以与患者的耐多药结核病分离株可能易感的至少4种其他药物联合使用治疗。

(2)贝达喹啉20mg为功能性划线片剂，可在划线处分成两半，每半片10mg，需服用少于20mg剂量的患者可以通过此方法用药。

(3)作为一种替代给药方法，贝达喹啉的20mg片剂可以分散在水中给药，或分散在水中并进一步与饮料或软食混合，或粉碎并与软食混合，或通过饲管给药，需注意20mg和100mg的贝达喹啉都必须与食物一起服用。

2.给药前要求的测试

使用贝达喹啉治疗前如果可能，针对结核分枝杆菌分离株的背景方案的易感性信息，患者还要进行心电图、肝酶，以及血清钾、钙和镁浓度的检查。

3.推荐剂量

(1)成人患者

成人患者使用贝达喹啉的推荐剂量见表1。

表1：成人患者使用贝达喹啉的推荐剂量

a.两次给药间隔至少48小时

成人使用贝达喹啉治疗的总持续时间为24周，与食物一起服用贝达喹啉。

(2)儿童患者(5岁及以上且体重至少为15kg)

儿童患者(5岁及以上且体重至少为15kg)的贝达喹啉推荐剂量基于体重，如表2所示：

表2：儿童患者使用贝达喹啉的推荐剂量

a.两次给药间隔至少48小时

儿童患者接受贝达喹啉治疗的总持续时间为24周，与食物一起服用贝达喹啉。

4.漏服管理

如果在治疗的前2周漏服了一剂药物，请不要服用漏服的药物(跳过该剂量，然后继续每日给药方案)。从第3周开始，如果漏服了一剂药物，应尽快服用漏服的药物，然后恢复每周3次的给药方案。7天内贝达喹啉的总剂量不应超过每周推荐剂量(每次摄入之间至少间隔24小时)。

5.给药方法

(1)贝达喹啉100mg片剂

需要用水吞服整片，和食物一起服用。

(2)贝达喹啉20mg片剂

每种给药方法都要求贝达喹啉与食物一起服用。能够完整吞服片剂的患者服用20mg片剂需要整片服用，或沿功能评分线分成两半，每片10mg，水吞服且需要和食物一起服用。

对于吞咽完整片剂有困难的患者，可将贝达喹啉20mg片剂分散在水中服用，为了有助于给药，分散在水中的混合物可以进一步与饮料(例如水、乳制品、苹果汁、橙汁、蔓越莓汁或碳酸饮料)或软饮料(例如酸奶、苹果酱、香蕉泥或粥)混合，如下所述:

将药片分散在水杯中的水中(5mL水中最多5片)，将杯中的药物充分混合，直到药片完全分散，然后与食物一起口服。分散在水中的混合物可以进一步与至少5mL饮料或1茶匙软食混合，然后立即口服杯子中的内容物。

如果贝达喹啉需服用的总剂量超过5片，则使用适当数量的额外片剂重复上述制备步骤，直到达到所需剂量。确保杯中没有药片残留，用饮料冲洗或添加更多软食，并立即口服杯中的药物。

贝达喹啉20mg片剂也可在服用前粉碎并与软食(如酸奶、苹果酱、香蕉泥或粥)混合并口服给药。确保容器中没有药片残留，添加更多软食并立即服用。

贝达喹啉20mg片剂也可通过饲管给药，将5片或更少的药片分散在50mL非碳酸水中并充分混合，混合物应为白色至几乎白色，预计有可见颗粒。立即通过饲管给药，重复服用其他片剂，直到达到所需剂量。随后用25mL额外的水冲洗，以确保用于制备或饲管的材料中没有片剂残留。

(三)适用人群

成人患者。儿童患者、孕妇、老年患者需要咨询医生后在医生建议下用药。

(四)禁忌

尚不明确。

(五)副作用

1.在接受贝达喹啉治疗的成人患者中最常见不良反应(10%)：恶心、关节痛、头痛、咯血和胸痛。

2.在接受贝达喹啉治疗的12岁至18岁以下儿科患者中最常见不良反应(10%)：关节痛、恶心和腹痛，5岁至12岁以下儿科患者最常见不良反应(10%)：肝酶升高。

(六)注意事项

1.死亡率上升

在贝达喹啉给药的24周内出现一例死亡，死亡人数的不平衡无法解释，未观察到死亡与痰培养转化、复发、对用于治疗结核病的其他药物的敏感性、HIV状态或疾病严重程度之间的可辨别模式，所以仅在无法提供有效治疗方案的情况下，才对5岁及以上的患者使用贝达喹啉。

2.QT延长

贝达喹啉可延长QT间期，因此在开始治疗前以及开始使用贝达喹啉治疗后至少2、12和24周获取心电图，在基线时获取血清钾、钙和镁，如果异常则进行纠正。如果检测到QT延长，应监测电解质，贝达喹啉尚未在室性心律失常或近期心肌梗死患者中进行研究。

当患者接受贝达喹啉治疗时，以下情况可能会增加QT间期延长的风险:与其他延长QT间期的药物一起使用(包括氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物以及抗分枝杆菌药物氯法齐明)，存在尖端扭转型室性心动过速病史、先天性长QT综合征病史、甲状腺功能减退症病史或正在进行中、缓慢性心律失常的病史或正在进行的病史、无代偿性心力衰竭病史，以及血清钙、镁或钾水平低于正常值下限。如有必要，在进行了有利的获益风险评估和频繁的心电图监测后，可以考虑对这些患者开始贝达喹啉治疗。

如果患者出现以下情况，应停用贝达喹啉和所有其他延长QT的药物：临床上显著的室性心律失常、QTcF间期大于500ms(通过重复心电图确认)。如果发生晕厥，请获取心电图以检测QT间期延长。

3.对贝氏体产生耐药性的风险

结核分枝杆菌存在对贝达喹啉产生耐药性的可能性，贝达喹啉只能用于治疗耐多药结核病的适当联合方案中，以降低对贝达喹啉产生耐药性的风险。

4.肝中毒

在临床试验中，与未添加贝达喹啉的其他结核病治疗药物相比，使用贝达喹啉和其他结核病治疗药物的成人患者出现了更多的肝脏相关不良反应。服用贝达喹啉时应避免酒精和其他肝毒性药物，尤其是肝功能受损的患者。

在基线检查时，治疗期间每月以及根据需要监测症状(如疲劳、厌食、恶心、黄疸、深色尿液、肝脏压痛和肝肿大)和实验室检查(ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素)。检测病毒性肝炎，如果出现新的或恶化的肝功能障碍迹象，应停止其他肝毒性药物治疗。

如果出现以下情况，请停止使用贝达喹啉:转氨酶升高伴随着总胆红素升高超过正常值上限的两倍、转氨酶升高超过正常上限的八倍、转氨酶升高超过正常值上限的五倍，并持续超过两周。

5.药物相互作用

贝达喹啉通过CYP3A4代谢，因此在与CYP3A4诱导剂合用时全身暴露和治疗效果可能会降低。在使用贝达喹啉治疗期间，避免同时使用强CYP3A4诱导剂，如利福霉素(即利福平、利福喷丁和利福布汀)或中等CYP3A4诱导剂，如依法韦仑。

贝达喹啉与强CYP3A4抑制剂合用可能会增加贝达喹啉的全身暴露量，可能增加不良反应的风险。因此在服用贝达喹啉期间，应避免连续14天以上使用强效CYP3A4抑制剂，除非联合用药的获益大于风险，建议对贝达喹啉相关不良反应进行适当的临床监测。

(七)治疗效果

1.试验设计

临床进行了一项专业研究，招募了患有广泛耐药(XDR)结核病(即对利福平、氟喹诺酮类药物和氨基糖苷类药物耐药)、前XDR结核病(即对利福平和氟喹诺酮类药物或氨基糖苷类药物耐药)的参与者，或对治疗无反应或因副作用而停止二线治疗的耐利福平结核病。随机分配参与者接受为期26周的贝达喹啉治疗、普托马尼和每日利奈唑胺治疗。

2.试验结果的设定

主要终点是不良结果发生率，定义为治疗完成后26周时治疗失败或疾病复发(临床或细菌学)，还评估了安全性。

3.试验结果

所有四个贝达喹啉-普托马尼-利奈唑胺治疗组中共有84%至93%的参与者取得了良好的结果。总体风险效益比有利于接受600mg利奈唑胺三药治疗方案26周的组，报告的不良事件发生率较低，且利奈唑胺剂量调整较少。

(八)药物相互作用

1.CYP3A4诱导剂/抑制剂

与CYP3A4诱导剂合用时贝达喹啉的暴露可能减少，而与CYP3A4抑制剂合用时贝达喹啉的暴露可能增加。由于贝达喹啉的治疗效果可能会因全身暴露量减少而降低，因此在使用贝达喹啉治疗期间应避免同时使用强CYP3A4诱导剂，如利福霉素(即利福平、利福喷丁和利福布汀)或中等CYP3A4诱导剂。

由于贝达喹啉的全身暴露量增加，存在潜在的不良反应风险，因此应避免连续14天以上同时服用贝达喹啉和强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑或伊曲康唑)，除非获益大于风险，建议对贝达喹啉相关的不良反应进行适当临床监测。

2.其他抗菌药物

与贝达喹啉合用时无需调整异烟肼或吡嗪酰胺的剂量，未观察到合用贝达喹啉对乙胺丁醇、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学产生重大影响。

3.抗逆转录病毒药物

尽管无洛匹那韦(400mg)/利托那韦(100mg)与贝达喹啉联合用药的HIV/MDR-TB合并感染患者的临床数据，但与洛匹那韦/利托那韦联合用药时应谨慎使用贝达喹啉，且仅在获益大于风险时使用。

与奈韦拉平合用时不需要调整贝达喹啉的剂量，应避免同时使用贝达喹啉和依法韦仑或其他中度CYP3A诱导剂。

4.QT间期延长药物

在一项关于贝达喹啉和酮康唑在成人中的药物相互作用的研究中，观察到贝达喹啉和酮康唑联合重复给药后，对QTc的影响大于单独药物重复给药后的影响。当贝达喹啉与其他延长QT间期的药物合用时，观察到相加或协同的QT延长。

如果患者同时服用贝达喹啉和其他延长QTc间期的药物，应监测心电图，如果出现严重室性心律失常或QTcF间期大于500ms，则应停止服用贝达喹啉。

(九)储存条件

1.贝达喹啉20mg片剂

储存在原容器中，瓶子里有干燥剂，不要丢弃干燥剂。要避光防潮，保持容器密闭，储存在25℃下，允许在15-30℃之间偏移，可参见美国药典控制的室温。

2.贝达喹啉100mg片剂

用原容器分装，将原容器外的片剂储存在密封的避光容器中，有效期不超过3个月。储存在25℃下，允许在15-30℃之间偏移，可参见美国药典控制的室温。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。